近日，西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室崔红娟教授团队在国际肿瘤学TOP期刊Cancer Letters（医学类一区，IF2020=8.679）在线发表题为：“PHF14 knockdown causes apoptosis by inducing DNA damage and impairing the activity of the damage response complex in colorectal cancer”（在结直肠癌中下调PHF14的表达可通过诱发DNA损伤和损坏损伤响应复合物活性介导细胞凋亡）的研究论文。
2020年全球新发癌症病例1930万例。其中结直肠癌的发病率排名第三，并具有第二高的癌症死亡率，2020年全球估计有576,858人死亡于该类型的癌症。近年来，尽管结直肠癌的治疗取得了较大的进步，但病人的预后仍然较差。靶向治疗和免疫治疗是当前肿瘤领域研究的一大热点，但是针对不同的病人和不同的癌种，致使个体治疗差异非常巨大。因此，开发新的治疗靶点、并探寻新的治疗方案以延长患者生存一直是当前研究者们亟需解决的科学问题。
该研究团队长期致力于肿瘤标志物的筛选及细胞信号转导机制的研究，通过生物信息学手段发现近年来才被发现的一种新的PHD指蛋白，即植物同源结构域指蛋白14 (plant homeodomain finger protein 14, PHF14)，报道显示该基因的异常表达或突变与多种疾病有关，尤其与多种恶性肿瘤的病程进展关系紧密。PHF14包含四个推定的PHD手指和两个卷曲螺旋区域，它们通过其PHD1和PHD3结构域与组蛋白相互作用，表明其在表观遗传修饰中的调节功能。研究表明在大多数癌症中，PHF14作为癌基因发挥其功能。在脑胶质瘤中，PHF14沉默通过Wnt信号通路促进细胞凋亡并减轻增殖和侵袭性；在胃癌中，PHF14通过AKT和ERK1/2通路促进癌细胞的增殖和迁移。PHF14被鉴定为与肺癌中的驱动蛋白家族成员4A (KIF4A)形成复合物，并与细胞有丝分裂调节和致癌作用有关。因此，PHF14是当前肿瘤领域的研究热点。然而，该蛋白在结直肠癌中表达的生物学意义及执行的生物学功能目前尚不清楚。
在本研究中，研究人员发现PHF14的表达与胃肠道肿瘤的分级病人预后密切相关，且高水平表达指示较差的病人预后。需要说明的是，结直肠癌患者中PHF14的突变率竟高达18%。他们发现，PHF14的表达与结直肠癌细胞增殖和生长密切相关。PHF14的沉默介导了严重的DNA损伤和DNA损伤响应相关通路ATR-CHK1-H2A.X的活化，PHF14的表达障碍最终决定了肿瘤细胞走向凋亡的“命运”。从机制上来讲，PHF14可与驱动蛋白家族成员4A蛋白（kinesin family member 4A，KIF4A）相互作用以支持BRCA2/Rad51（DNA损伤响应灶）的形成，揭示了PHF14可参与DNA损伤反应复合物的形成和募集这一新功能。更重要的是，研究还发现抑制结直肠癌细胞中PHF14的表达可减少体内肿瘤的生长。总之，PHF14是结直肠癌细胞增殖和生长所必需的。因此，该研究表明PHF14未来可能被用作结直肠癌诊断的新型标志物和潜在的治疗靶点。
本研究作用机理示意图
西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室2021级博士研究生潘光照和张奎副教授为共同第一作者，崔红娟教授为该论文最后通讯作者。该论文得益于国家自然科学基金，中国博士后科学基金等经费资助。
Cancer Letters是荷兰于1975年创办的双周刊，H指数高达161。作为一本创刊40余年的老牌期刊，Cancer Letters自创立之初就有明确的定位，为促进癌症新疗法发展，特别是靶向治疗和人类癌症个性化治疗。
论文链接：https://authors.elsevier.com/c/1ec0o15DNFj4oR