人类葡萄糖转运蛋白（GLUT）家族包含14个成员，是一类重要的膜转运蛋白，主要参与葡萄糖及其他单糖的跨膜转运，在细胞能量稳态维持中发挥重要作用。GLUT功能异常与肿瘤、糖尿病及神经退行性疾病等密切相关，也是药物研发和靶向干预的重要研究靶点。黄酮是一类结构多样的天然产物，具有抗炎、抗肿瘤和降糖等潜在药理活性。已有研究表明，黄酮不仅能够调节GLUT介导的葡萄糖转运，部分GLUT亚型还可能参与黄酮的跨膜转运，提示二者之间存在复杂的分子相互作用。然而，既往研究主要集中于少数GLUT亚型和个别黄酮，不同GLUT亚型对黄酮的识别偏好及其结构决定因素仍缺乏系统解析。揭示GLUT与黄酮相互作用的分子规律，有望为天然黄酮的药理学研究及结构优化提供新的思路。

近日，西南大学代方银教授团队在国际药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry发表题为“Glycosylation Shapes Isoform-Selective Recognition of Flavonoids by Human Glucose Transporters”（糖基化塑造人类葡萄糖转运蛋白对黄酮的亚型选择性识别）的研究论文。该研究结合系统性分子对接、微量热泳动（MST）实验和膜环境分子动力学模拟，系统比较了人类14种GLUT亚型与黄酮的相互作用，揭示了不同GLUT亚型对黄酮的差异化识别偏好，并阐明了糖基化修饰影响GLUT分子识别的关键规律及其结构基础。研究为理解人类GLUT家族的黄酮识别选择性，以及特定GLUT亚型候选配体的筛选与天然黄酮的结构优化提供了新的理论依据。

（一）揭示人类GLUT家族对黄酮的差异化识别规律

研究团队首先通过系统性分子对接，分析了14种人类GLUT亚型与207种黄酮化合物之间的相互作用，发现不同GLUT亚型对黄酮表现出明显不同的预测结合倾向。例如，GLUT1、GLUT4和GLUT13（HMIT）对多种黄酮表现出较强的预测结合能力，而GLUT6、GLUT10和GLUT12的预测结合倾向相对较弱，尤其对携带较大糖基的黄酮表现出明显的结合劣势。

那么，是什么因素影响不同GLUT对黄酮的识别偏好？进一步分析发现，糖基化修饰是影响GLUT识别黄酮的重要结构因素，其影响总体上比黄酮骨架类型更为突出。根据不同GLUT对糖基化修饰的响应特征，研究团队将14种GLUT归纳为两类：一类更偏好糖基化黄酮，以GLUT1为代表；另一类则更倾向于识别未糖基化的黄酮（苷元），以GLUT3和GLUT12为代表。同类GLUT不仅对糖基化修饰表现出相似的响应方向，其对不同黄酮的预测结合能力也呈现正相关，提示同类亚型具有一定的共同识别特征。

研究进一步发现，与糖基连接位置相比，糖基大小对GLUT识别黄酮的影响通常更为显著。对于偏好糖基化黄酮的GLUT，较大的糖基往往有利于提高预测结合能力；而对于偏好苷元的GLUT，糖基增大带来的结合优势较小，甚至可能削弱结合。这表明，糖基化并非普遍增强黄酮与GLUT的相互作用，其影响取决于不同GLUT亚型的分子识别特征。

这些发现揭示了人类GLUT家族对黄酮的亚型选择性识别规律及其关键结构影响因素，为面向特定GLUT亚型的黄酮类候选配体筛选与结构优化提供了理论依据。

（二）揭示不同GLUT识别模式形成的分子基础

为什么同属葡萄糖转运蛋白家族，不同GLUT对糖基化黄酮却表现出截然不同的识别偏好？

研究发现，不同GLUT亚型对大体积糖基的空间容纳能力存在显著差异，这是塑造其黄酮识别偏好与亚型选择性的重要结构基础。

以GLUT1和GLUT12为例，结构分析显示，GLUT1的中央结合腔能够较好地容纳携带大体积糖基的黄酮，使其保持相对舒展的结合构象；相比之下，GLUT12的结合腔存在更明显的空间限制，部分黄酮需要通过构象压缩或扭曲来适应其结合空间，甚至难以在中央结合腔内形成有利的结合构象。这一差异从蛋白质空间结构层面解释了不同GLUT亚型对糖基化黄酮的选择性识别特征。

为进一步探究这种识别差异，研究团队结合微量热泳动（MST）实验与膜环境分子动力学模拟，对代表性GLUT亚型开展了深入研究。MST实验结果显示，GLUT1对部分槲皮素双糖苷表现出更强的结合亲和力，而GLUT3对糖基大小变化的响应相对较弱，进一步验证了不同亚型对黄酮糖基化修饰的差异化响应。膜环境分子动力学模拟则显示，GLUT1与代表性槲皮素糖苷的结合能总体上比GLUT3更为有利，其中范德华相互作用的差异是造成两种亚型结合能差异的重要因素。

这些结果表明，GLUT亚型对黄酮的选择性识别不仅受到结合腔空间构型及其容纳能力的影响，也与蛋白质和黄酮之间的分子间相互作用密切相关。研究从空间结构与分子相互作用两个层面，为理解GLUT家族差异化识别黄酮的分子机制提供了新的解释。

该研究以西南大学资源昆虫高效养殖与利用全国重点实验室为完成单位，代方银教授为通讯作者，博士后鹿亚如为第一作者，硕士研究生陈安健为共同第一作者。研究获得国家自然科学基金（32402836）资助。

论文链接：Glycosylation Shapes Isoform-Selective Recognition of Flavonoids by Human Glucose Transporters | Journal of Medicinal Chemistry | ACS Publications

【回溯】从家蚕绿色茧到人类GLUT：持续推进糖转运蛋白与黄酮互作研究

多年来，团队持续围绕葡萄糖转运蛋白与黄酮的相互作用开展研究，这一探索始于家蚕绿色茧形成机制的研究。2016年，团队报道通过全基因组表达谱芯片发现，多个糖转运蛋白编码基因在绿茧品系中高表达（Lu et al., Insect Sci., 2016）；2023年，团队报道通过遗传定位和基因编辑等手段鉴定了参与家蚕丝腺黄酮积累的糖转运蛋白基因簇Gn_Str_cluster（Lu et al., Mol. Biol. Evol., 2023）；2026年8月，团队报道进一步揭示了家蚕糖转运蛋白家族成员差异化的黄酮识别模式，并阐明了Gn_Str_cluster通过基因复制与功能分化演化形成高效黄酮摄取系统的过程（Lu et al., Commun. Biol., 2026）。在此基础上，团队本次报道将研究从家蚕绿色茧形成及其适应性演化拓展至人类GLUT家族的分子识别机制，实现了从资源昆虫特色性状研究到人类同源膜转运蛋白研究的延伸。这一研究进一步深化了对GLUT家族底物识别多样性的认识，也为理解天然黄酮与人类膜转运蛋白之间的相互作用及其潜在药理学意义提供了新的视角。

（供稿：鹿亚如 审核：李田、代方银）